Individuata proteina che protegge i processi di replicazione del DNA. Una possibile nuova strategia per impedire la proliferazione di cellule tumorali

13/05/2019 - 08:04

Si chiama RAD52 la proteina in grado di far sì che il processo di replicazione del DNA fili liscio, perché protetto da tutti quegli ostacoli in grado di bloccarne la progressione. Un “salvataggio” particolarmente importante nel caso delle cellule tumorali, in cui, a causa della loro capacità proliferativa, i problemi in replicazione sono frequenti, come pure, sempre in virtù di questi, i fenomeni di resistenza ai chemioterapici. È questa proteina che un team di ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), guidati da Pietro Pichierri e Annapaola Franchitto, in collaborazione con i colleghi dell’Università dell’Iowa, coordinati da Maria Spies, ha identificato e studiato in un’indagine pubblicata da Nature Communications.

«Come spesso accade nella ricerca, un elemento già conosciuto per altre funzioni o in altre dinamiche cellulari si rivela poi fondamentale in meccanismi non indagati fino a quel momento. Come è avvenuto nel nostro caso: la proteina RAD52, infatti, era precedentemente conosciuta per svolgere un ruolo accessorio in uno dei sistemi di riparazione delle doppie rotture al DNA, ma ci siamo accorti in questo studio che svolge una funzione rilevante durante la replicazione del DNA, quando i sistemi di replicazione posso trovare ostacoli e bloccarsi», afferma il dottor Pichierri.

«Infatti, durante ogni ciclo di replicazione del DNA, le cellule sperimentano molte situazioni durante le quali i singoli apparati che svolgono il processo di duplicazione incontrano delle difficoltà che ne bloccano la progressione. In queste situazioni, le cellule devono poter risolvere il “blocco” alla replicazione evitando di accumulare danni al DNA che possono dare origine a dei riarrangiamenti nei cromosomi. Questi meccanismi non solo sono importanti per la biologia di base, ma sono rilevanti anche per la biologia dei tumori perché le cellule tumorali sono caratterizzate da un livello molto alto di problemi in replicazione legati all’elevato tasso di proliferazione scatenato a seguito dell’attivazione degli oncogeni. Inoltre, mutazioni in questi meccanismi di “salvataggio” della replicazione causano nei tumori fenomeni di resistenza o sensibilità a specifici trattamenti chemioterapici. Quindi, identificare questi meccanismi e capire quali sono attivati in ciascun tipo tumorale può aiutare a definire approcci terapeutici più appropriati e target terapeutici specifici», spiega ancora l’esperto.

Cosa fa esattamente RAD52? In pratica, quando i sistemi di replicazione incontrano ostacoli che li farebbero bloccare, «RAD52 svolge un ruolo di gatekeeper, ovvero di “portiere” molecolare, in grado di legarsi alla forcella di replicazione e di indurne un cambiamento di conformazione che chiude l’accesso ad altri fattori che, se caricati sulla forcella di replicazione in maniera non controllata, possono determinare fenomeni di degradazione patologica del DNA appena replicato. Questo meccanismo è del tutto inatteso e rappresenta un sistema di protezione completamente nuovo rispetto ai sistemi conosciuti che invece lavorano più a valle, dopo che la forcella di replicazione ha subito dei fenomeni di rimodellamento conosciuti come “reversione della forca”. In assenza di questo “portiere” molecolare, le cellule diventano meno capaci di proteggere gli apparati di replicazione e alla fine sono costrette ad utilizzare dei sistemi post-replicativi per potersi dividere correttamente», spiega la dottoressa Eva Malacaria, il primo autore del lavoro.

Ma non è tutto. «I sistemi che compensano la perdita di RAD52 o la sua inibizione coinvolgono la proteina RAD51, che assieme alla proteina BRCA2, uno dei geni di predisposizione al tumore al seno, è necessaria alla vitalità delle cellule deficienti di RAD52. Questo ruolo di RAD51 in assenza di RAD52 pone le basi per l’utilizzo degli inibitori di RAD52 come target therapy in tutti i tumori con espressione ridotta di RAD51 o BRCA2», conclude la dottoressa Franchitto.

 

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